La Capilla Sixtina debe su nombre al Papa Sixto IV della Rovere (pontífice desde 1471 hasta 1484), quien hizo reestructurar la antigua Capilla Magna entre el año 1477 y el 1480. La decoración del siglo XV de las paredes incluye: las falsas cortinas, las Historias de Moisés (paredes sur - entrada) y de Cristo (paredes norte - entrada) y los retratos de los Pontífices (paredes norte - sur - entrada). Fue realizada por un equipo de pintores formado originariamente por Pietro Perugino, Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli, coadyuvados por sus respectivos talleres y por algunos de sus colaboradores más estrechos entre los que destacan Biagio di Antonio, Bartolomeo della Gatta y Lucas Signorelli.

Sobre la bóveda, Pier Matteo d'Amelia pintó un cielo estrellado. La realización de los frescos tuvo comienzo en 1481 y se concluyó en 1482. A esta época se remontan también las siguientes obras en mármol: el tranqueo, el coro y el escudo pontificio encima de la puerta de entrada. El 15 de agosto de 1483 Sixto IV consagró la nueva capilla a la Asunción de la Virgen y la dedicó a ella. Julio II della Rovere (pontífice desde 1503 hasta 1513), sobrino de Sixto IV, decidió modificar parcialmente la decoración de ésta, confiando el encargo a Miguel Ángel en 1508, quien pintó la bóveda y los lunetos, en la parte alta de las paredes. En octubre de 1512 el trabajo había terminado y el día de Todos los Santos (1° de noviembre), Julio II inauguró la Sixtina con una misa solemne. En los nueve recuadros centrales se hallan representadas las Historias del Génesis, desde la Creación hasta la Caída del hombre, el Diluvio y el nuevo renacer de la humanidad con la familia de Noé.

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